Ci sono vittorie che continuano a presentare il conto secoli dopo. Tra il 1347 e il 1353, mentre la peste attraversava l’Europa lasciando città svuotate, fosse comuni e famiglie cancellate nel giro di pochi giorni, sopravvivere non aveva nulla di astratto. Non significava vivere meglio, essere più sani o possedere un organismo perfetto. Significava semplicemente arrivare vivi dall’altra parte.
In un’epidemia capace di uccidere una larga parte della popolazione europea, anche una piccola differenza nella capacità del sistema immunitario di riconoscere e contrastare “Yersinia pestis” poteva diventare enorme. Chi possedeva determinate caratteristiche biologiche aveva qualche possibilità in più di sopravvivere, avere figli e trasmettere quelle stesse caratteristiche alla generazione successiva.
La selezione naturale non fa sconti, non premia ciò che è migliore in assoluto ma ciò che funziona in quel momento.
Ed è proprio qui che nasce una delle ipotesi più affascinanti della genetica evolutiva contemporanea: alcune varianti del nostro sistema immunitario, oggi associate a un maggiore rischio di patologie infiammatorie e autoimmuni, potrebbero essere diventate frequenti proprio perché, in passato, ci hanno aiutato a sopravvivere alle infezioni. Una parte delle fragilità dell’uomo moderno potrebbe essere il residuo di antiche vittorie.
La domanda, allora, a cosa serviva, un tempo, ciò che oggi ci fa ammalare? Per cercare una risposta bisogna tornare nelle fosse della Peste Nera.
Nel 2022 un gruppo internazionale di ricercatori pubblicò su Nature uno studio particolarmente ambizioso. Vennero analizzati campioni di DNA antico appartenenti a 206 individui provenienti da Londra e dalla Danimarca, vissuti prima, durante e dopo la grande epidemia del XIV secolo. L’idea era relativamente semplice da raccontare, molto meno da dimostrare: se la Peste Nera avesse esercitato una pressione selettiva sufficientemente forte sulla popolazione, alcune varianti genetiche legate al sistema immunitario avrebbero dovuto mostrare una frequenza differente tra gli individui vissuti prima dell’epidemia e quelli vissuti dopo.
Non si cercava il “gene della peste”, né un’immunità assoluta. Si cercavano piccoli cambiamenti statistici lasciati dalla morte sulla popolazione sopravvissuta. E tra i diversi candidati ne emerse uno con particolare forza: una variante vicina al gene ERAP2.
ERAP2 non è un gene costruito appositamente per combattere la peste. Produce un enzima coinvolto nella preparazione degli antigeni, piccoli frammenti proteici che vengono presentati sulla superficie delle cellule affinché il sistema immunitario possa riconoscere ciò che sta accadendo al loro interno. È, in un certo senso, parte del sistema con cui la cellula mostra i propri documenti alla sorveglianza immunitaria. Se qualcosa non torna, il sistema reagisce.
Gli autori dello studio non si limitarono a osservare il DNA dei defunti. Presero cellule immunitarie appartenenti a persone moderne portatrici di differenti varianti di ERAP2 e le esposero a Yersinia pestis. Le cellule associate alla variante candidata alla selezione mostrarono una capacità maggiore di controllare il batterio. Il passato sembrava improvvisamente aver lasciato un’impronta leggibile.
Un individuo medievale non avrebbe saputo di possedere ERAP2. Non avrebbe conosciuto batteri, antigeni, macrofagi o selezione naturale. Avrebbe saputo soltanto che il vicino era morto, che una famiglia intera non apriva più la porta, che qualcuno nella propria casa aveva la febbre e che, per ragioni incomprensibili, lui era ancora vivo. Ma la selezione naturale non ha bisogno di essere compresa per funzionare. Se una determinata variante rendeva più efficace la risposta all’infezione, anche di poco, in una situazione in cui la mortalità raggiungeva proporzioni catastrofiche quel piccolo vantaggio poteva trasformarsi in qualcosa di enorme. Il sopravvissuto avrebbe avuto figli. Il morto no. Ed è così che un’epidemia può entrare nel patrimonio genetico di una popolazione senza modificare direttamente neppure una molecola di DNA: non crea necessariamente nuove varianti, cambia semplicemente chi riesce a trasmettere quelle già esistenti.
Ma sopravvivere non significa essere perfetti ed ERAP2 racconta proprio questo.
Nel 2023 un altro studio, pubblicato sull’American Journal of Human Genetics, ha analizzato il rapporto tra varianti di ERAP2, infezioni e malattie autoimmuni utilizzando grandi database genetici contemporanei. Il risultato ha mostrato qualcosa di quasi paradossale. Una variante associata a una minore espressione di ERAP2 risultava collegata a un leggero aumento del rischio di infezioni respiratorie gravi. Per la polmonite l’aumento era modesto, ma diventava maggiore considerando i casi tanto severi da richiedere cure intensive.
La stessa variante, però, sembrava avere un effetto opposto nei confronti della malattia di Crohn. Ciò che rendeva l’organismo leggermente più vulnerabile ad alcune infezioni era associato a un rischio inferiore di sviluppare una patologia infiammatoria intestinale.
Da una parte un sistema immunitario più pronto, capace di reagire con maggiore efficacia davanti a determinati patogeni. Dall’altra il rischio che quella stessa aggressività diventi eccessiva. Il sistema immunitario, dopotutto, possiede un compito ben preciso: deve distinguere continuamente ciò che siamo da ciò che non siamo. Deve tollerare trilioni di cellule appartenenti al nostro corpo, convivere con una quantità enorme di microrganismi, ignorare sostanze innocue e contemporaneamente riconoscere in tempo un invasore potenzialmente letale. Deve essere aggressivo, ma non troppo. Tollerante, ma non troppo. Veloce, ma non impulsivo. E l’evoluzione non ha mai trovato una soluzione definitiva a questo problema, perché probabilmente una soluzione definitiva non esiste.
Ogni regolazione rappresenta un compromesso.
Una risposta immunitaria estremamente prudente riduce il rischio di attaccare l’organismo, ma può lasciare maggiore spazio a un’infezione. Una risposta particolarmente aggressiva può eliminare più efficacemente un patogeno, ma aumenta la possibilità che quella stessa macchina di guerra riconosca come nemico qualcosa che nemico non è. Il corpo paga la propria capacità di difendersi con il rischio di difendersi troppo.
ERAP2, inoltre, non sembra essere un caso completamente isolato.
Già nel 2010 alcuni ricercatori avevano studiato varianti genetiche associate alla celiachia chiedendosi una cosa apparentemente contraddittoria: se determinati alleli aumentano il rischio di sviluppare una malattia potenzialmente debilitante, perché la selezione naturale non li ha progressivamente eliminati? Tra i loci studiati emerse SH2B3. Una variante associata al rischio di celiachia mostrava segni compatibili con selezione positiva e, negli esperimenti cellulari, produceva una risposta più intensa a componenti batteriche attraverso il sistema NOD2. Gli autori proposero allora una spiegazione semplice: ciò che oggi contribuisce alla predisposizione alla celiachia potrebbe essere stato mantenuto perché, in un altro ambiente, offriva maggiore protezione contro le infezioni batteriche. Ancora una volta, il difetto cambia aspetto quando cambia il secolo in cui lo osserviamo.
Lo stesso ragionamento è stato proposto per alcune varianti di NOD2, uno dei geni più noti nella predisposizione alla malattia di Crohn. Uno studio del 2019 confrontò la distribuzione geografica europea e mediterranea di alcune mutazioni di NOD2 con l’intensità storica delle epidemie di peste registrate tra il XIV e il XIX secolo. Gli autori trovarono un’associazione tra esposizione storica alla peste e frequenza di alcune varianti oggi correlate alla malattia di Crohn, proponendo che le epidemie possano aver contribuito alla loro selezione.
La storia di ERAP2 e della Peste Nera, tuttavia, non può essere considerata una conclusione definitiva. Il legame tra quella variante genetica e la pressione selettiva esercitata dall’epidemia medievale è ancora oggetto di discussione, soprattutto perché ricostruire l’evoluzione di una popolazione attraverso il DNA antico significa lavorare con campioni limitati, incompleti e distribuiti in modo irregolare nel tempo. Una successiva rivalutazione dei dati ha infatti messo in dubbio che l’aumento di frequenza attribuito ad alcune varianti di ERAP2 sia sufficientemente netto da poter essere ricondotto proprio alla Peste Nera. Cambiando il metodo utilizzato per stimare le frequenze alleliche nei campioni antichi, parte della forza statistica dell’associazione si riduce; inoltre, osservando la distribuzione della variante lungo un intervallo temporale molto più ampio, di circa duemila anni, non emerge una trasformazione così evidente da poter identificare senza ambiguità l’epidemia del Trecento come causa principale.
Questo, però, non rende ERAP2 improvvisamente irrilevante. Il motivo per cui continua ad attirare attenzione è che l’ipotesi non poggia soltanto sulla frequenza di una variante genetica osservata prima e dopo la peste. A sostenerla contribuiscono anche dati provenienti da popolazioni differenti, gli esperimenti condotti sulle cellule immunitarie esposte a Yersinia pestis e le associazioni che ancora oggi collegano ERAP2 sia alla risposta contro alcune infezioni sia alla predisposizione verso determinate malattie infiammatorie.
Anche dopo la correzione di alcuni aspetti metodologici dello studio originario, ERAP2 è rimasto quindi uno dei candidati più interessanti, ma non una prova definitiva. Ed è una distinzione fondamentale: possiamo osservare un gene capace di influenzare contemporaneamente la risposta alle infezioni e il rischio di malattia, possiamo dimostrare che alcune sue varianti modificano il comportamento delle cellule immunitarie e possiamo trovare tracce compatibili con una selezione avvenuta nel passato; ciò che ancora non possiamo fare con assoluta certezza è indicare la Peste Nera e dire che sia stata proprio lei a lasciare quella specifica firma nel nostro DNA.
Ma forse non serve nemmeno una risposta così netta perché il principio rimanga valido. La peste rappresenta soltanto uno degli eventi più violenti all’interno di una storia evolutiva fatta di epidemie, parassiti e infezioni che per millenni hanno continuato a mettere alla prova il sistema immunitario umano. ERAP2 potrebbe portare la firma della Morte Nera oppure quella di una pressione selettiva più lunga e complessa. In entrambi i casi, ciò che rimane interessante non è trovare un singolo colpevole nella Storia, ma comprendere perché caratteristiche che oggi possono contribuire alla malattia abbiano avuto abbastanza valore da non essere eliminate dalla selezione naturale.
Sarebbe semplice raccontare che gli europei moderni soffrono di malattie autoimmuni perché i loro antenati sono sopravvissuti alla peste, ma non esiste una linea diretta che parta da un uomo sopravvissuto nel 1350 e termini con una diagnosi di Crohn, celiachia o altra patologia autoimmune nel 2026.
Ma il principio che sta dietro questa storia rimane molto più grande della Peste Nera: l’evoluzione non costruisce organismi sani. Costruisce organismi sufficientemente adatti a sopravvivere e riprodursi nelle condizioni in cui si trovano. La differenza sembra piccola, ma cambia tutto. Noi guardiamo il corpo umano con gli occhi della medicina moderna e immaginiamo implicitamente che esista una versione ideale del nostro organismo: un sistema immunitario perfettamente regolato, un metabolismo efficiente, nessuna predisposizione patologica, nessun elemento apparentemente inutile o controproducente. L’evoluzione non ha mai lavorato verso quel progetto. Prende ciò che esiste, lo sottopone alle pressioni dell’ambiente e conserva, generazione dopo generazione, ciò che in quelle particolari circostanze permette abbastanza spesso di continuare.
Un allele può essere vantaggioso oggi e diventare svantaggioso domani. Una caratteristica può proteggere da un’infezione e aumentare contemporaneamente il rischio di infiammazione. Una risposta immunitaria può salvare la vita in un villaggio medievale e diventare eccessiva in una società nella quale antibiotici, vaccini, igiene e medicina hanno radicalmente modificato il rapporto tra esseri umani e patogeni. Il nostro organismo non nasce nel nostro tempo, lo abita.
Dentro di noi esistono soluzioni scritte per mondi che non esistono più: carestie, epidemie, parassiti, ferite, gravidanze ripetute, scarsità alimentare, mortalità infantile, ambienti completamente differenti da quelli in cui trascorriamo oggi gran parte della nostra vita. Siamo moderni soltanto fuori, ma biologicamente siamo archivi. Ed è per questo che chiedersi se una variante associata oggi a una malattia autoimmune sia stata favorita dalla peste non significa cercare un colpevole medievale per una patologia contemporanea. Significa guardare la malattia da un punto di vista diverso. Forse alcune delle nostre vulnerabilità non sono errori della macchina, sono compromessi, cicatrici lasciate da battaglie vinte da qualcun altro.
Non sappiamo ancora se ERAP2 rappresenti davvero una delle firme genetiche della Peste Nera. La discussione scientifica rimane aperta e saranno necessari campioni più numerosi e nuove analisi per capire quanto quell’epidemia abbia realmente modificato la popolazione europea. Ma sappiamo qualcosa di ancora più importante: un gene non è “buono” o “cattivo”, lo diventa soltanto dentro un ambiente. Ed è possibile che alcune caratteristiche che oggi osserviamo come fragilità siano giunte fino a noi proprio perché, in un altro tempo, hanno rappresentato la differenza tra vivere e morire.
E forse, da qualche parte nella nostra biologia, esiste ancora il ricordo di una città infestata dai ratti, di una febbre sopravvissuta, di qualcuno che riuscì ad alzarsi mentre intorno gli altri non lo fecero. Non conosciamo il suo nome, né il suo volto, sappiamo soltanto che ebbe dei figli. E, forse, il prezzo della sua sopravvivenza lo stiamo ancora pagando noi.
